Fenilketonüri (PKU): Genetik Bir Metabolizma Bozukluğu
Fenilketonüri
(PKU), fenilalanin hidroksilaz (PAH) geninde meydana gelen mutasyonlar sonucu
ortaya çıkan, kalıtsal ve otozomal resesif geçişli bir metabolik hastalıktır.
Bu bozukluk, esansiyel bir aminoasit olan fenilalaninin metabolize edilememesiyle karakterizedir.
Fenilalanin, proteinlerin yapısında bulunan temel bir bileşen olmakla birlikte,
yüksek düzeyleri sinir sistemi üzerinde toksik etki gösterebilir.
Genetik Temel ve Kalıtım Mekanizması
Fenilketonüri,
12. kromozomda yer alan PAH geninde görülen patojenik varyantlar
nedeniyle gelişir. Bu gen, karaciğerde bulunan ve fenilalanini tirozine
dönüştüren fenilalanin hidroksilaz adlı enzimin sentezinden sorumludur.
Enzimin eksikliği ya da yetersizliği, fenilalaninin kandaki düzeyinin
yükselmesine yol açar. Hastalık otozomal resesif kalıtımla geçer; bu da
hastalığın ortaya çıkması için bireyin her iki ebeveynden de hatalı geni alması
gerektiği anlamına gelir. Taşıyıcı bireyler genellikle asemptomatiktir.
Biyokimyasal Mekanizma
Normal
metabolizma sürecinde fenilalanin, PAH enzimi aracılığıyla tirozine
dönüştürülür. Ancak PKU hastalarında bu dönüşüm gerçekleşmediğinden
fenilalanin, alternatif yollardan fenilpirüvik asit, fenilasetik asit ve
fenillaktik asit gibi toksik metabolitlere dönüşür. Bu metabolitler, özellikle
gelişim dönemindeki beyin hücrelerinde birikerek geri dönüşümsüz nörolojik
hasara yol açar.
Klinik Bulgular
PKU tedavi
edilmediği takdirde aşağıdaki klinik semptomlar gözlenebilir:
- Zeka geriliği
- Mikrosefali
- Gelişimsel gecikmeler
- Davranış bozuklukları
- Egzama benzeri cilt lezyonları
- Açık saç ve cilt rengi (tirozin
eksikliği nedeniyle melanin üretimi azalır)
- İdrarda "küf" benzeri
koku (fenilpirüvik asit metabolitleri nedeniyle)
Bu
semptomlar genellikle doğumdan sonraki ilk aylarda gelişmeye başlar; bu nedenle
erken tanı hayati öneme sahiptir.
Tanı Yöntemleri
Türkiye
dahil birçok ülkede PKU taraması, yenidoğan topuk kanı testi kapsamında
yapılmaktadır. Bu testte Guthrie mikrobiyolojik inhibitör testi veya
daha güncel olarak tandem kütle spektrometresi (MS/MS) kullanılarak
fenilalanin düzeyi belirlenir. Şüpheli durumlarda tanı, genetik testler ile PAH
genindeki mutasyonun gösterilmesiyle doğrulanabilir.
Tedavi ve Takip
PKU'nun
tedavisinde temel prensip, kan fenilalanin düzeyini fizyolojik sınırlar içinde
tutmaktır. Bu amaçla aşağıdaki yöntemler uygulanır:
1.Diyet Tedavisi
- Düşük fenilalanin içeren özel
tıbbi mamalar kullanılır.
- Yüksek proteinli besinlerden
(et, yumurta, süt ürünleri vs.) kaçınılır.
- Tirozin, dışarıdan esansiyel
hale geldiği için genellikle takviye edilir.
2.Farmakolojik Tedaviler
- Sapropterin dihidroklorür (BH4): PAH enzim aktivitesini
artıran bir kofaktör analoğudur. Bazı hastalarda fenilalanin toleransını
artırabilir.
- Pegvaliase: Fenilalanini parçalayabilen
rekombinant bir enzim olup, klasik diyetle kontrol edilemeyen erişkin PKU
olgularında kullanılmaktadır.
3.Tedavi Takibi
Kan
fenilalanin düzeyi düzenli olarak izlenir. Tedavi hedefi genellikle 2-6 mg/dL
(120–360 µmol/L) aralığında tutulmasıdır. Özellikle beyin gelişiminin yoğun
olduğu ilk yıllarda bu değerlerin dışına çıkılmamalıdır.
Prenatal Tanı ve Taşıyıcı Taraması
PKU tanısı
konmuş bireylerin ebeveynlerinde genetik danışmanlık önerilir. Ailede PKU
öyküsü bulunan çiftlerde prenatal tanı amacıyla koryon villus biyopsisi
veya amniyosentez ile genetik analiz yapılabilir. Taşıyıcılık analizi
ise evlilik öncesi dönemde riskli bireyler için önem arz eder.
Türkiye’de Fenilketonüri
Türkiye,
dünya genelinde PKU'nun en sık görüldüğü ülkelerden biridir. Bu durum, yüksek
oranda akraba evliliğiyle ilişkilidir. Sağlık Bakanlığı tarafından yürütülen Yenidoğan
Tarama Programı, hastalığın erken tanı ve tedavisinde önemli rol
oynamaktadır. Tedaviye erken dönemde başlanan bireylerde bilişsel gelişim
tamamen normale yakın seyredebilir.
Sonuç