BRCA1 ve BRCA2 Genleri: Ailesel Meme ve Over Kanserinde Genetik Risk, Moleküler Tanı ve Erken Müdahale

BRCA1 ve BRCA2 Genleri: Ailesel Meme ve Over Kanserinde Genetik Risk, Moleküler Tanı ve Erken Müdahale

Meme ve over (yumurtalık) kanseri, dünya genelinde kadınlar arasında en sık görülen ve ölümle sonuçlanabilen malign tümörler arasında yer almaktadır. Bu kanserlerin önemli bir kısmı çevresel faktörlerle ilişkilendirilse de, yaklaşık %10-15’i kalıtsal genetik mutasyonlara dayanmaktadır. Kalıtsal meme ve over kanserleri söz konusu olduğunda ise en sık karşılaşılan genetik nedenler, BRCA1 ve BRCA2 genlerinde meydana gelen patojenik mutasyonlardır.

BRCA1 ve BRCA2 Genlerinin Biyolojik İşlevi

BRCA1 (Breast Cancer 1) ve BRCA2 (Breast Cancer 2) genleri, hücresel genom bütünlüğünü koruyan ve DNA hasar onarımında görevli tümör baskılayıcı genlerdir. Bu genler, özellikle homolog rekombinasyon yoluyla çift sarmallı DNA kırıklarının onarımında işlev görmektedir. Fonksiyonel BRCA1/2 proteinleri olmadan, DNA hasarları birikmekte ve hücre döngüsü düzeni bozulmaktadır. Bu durum, hücrelerin malign transformasyonuna zemin hazırlamaktadır.

BRCA1/2 Gen Mutasyonlarının Kanser Riski Üzerindeki Etkisi

BRCA1 ve BRCA2 genlerinde meydana gelen germline mutasyonlar, taşıyıcı bireylerde başta meme ve over kanseri olmak üzere çeşitli kanser türlerinin gelişme riskini belirgin şekilde artırmaktadır.

• BRCA1 mutasyonu taşıyan kadınların yaşam boyu:
• Meme kanseri riski %65-72,
• Over kanseri riski %39-44 olarak hesaplanmaktadır.
• BRCA2 mutasyonu taşıyan kadınlarda ise:
• Meme kanseri riski %45-69,
• Over kanseri riski %11-17 düzeyindedir.
  (Bu oranlar, National Cancer Institute, 2023 verilerine dayanmaktadır.)

Ayrıca BRCA mutasyonu taşıyan bireylerde pankreas kanseri, prostat kanseri ve erkek meme kanseri riski de artmaktadır. Bu nedenle BRCA gen mutasyonları yalnızca kadın bireyler için değil, erkek bireyler açısından da klinik önem taşımaktadır.

Genetik Geçiş ve Kalıtım Özellikleri

BRCA1/2 gen mutasyonları, otozomal dominant bir kalıtım modeli ile nesilden nesile aktarılmaktadır. Bu modelde, mutasyonu taşıyan bireylerin her bir çocuğuna bu mutasyonu aktarma ihtimali %50’dir. Bu durum, aile temelli genetik tarama ve koruyucu onkolojik yaklaşımların önemini artırmaktadır.

Gen Dizisi Analizi: Moleküler Tanıda Kullanılan Yöntemler

BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki mutasyonların tespiti için günümüzde farklı moleküler analiz teknikleri kullanılmaktadır. Bu yöntemler, mutasyonun türüne ve büyüklüğüne göre tercih edilmektedir:

• Yeni Nesil Dizileme (NGS, Next-Generation Sequencing): Genin tüm kodlayıcı bölgeleri ve intron-ekzon sınırları dahil olmak üzere nokta mutasyonları ve küçük delesyonları yüksek doğrulukla tespit eder.
• Sanger Sekanslama: Belirli ve önceden tanımlanmış mutasyonların doğrulanmasında altın standart yöntemdir.
• MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): BRCA genlerindeki büyük delesyon ve duplikasyonları saptamak için kullanılır.

Bu analizlerin sonucunda mutasyonlar; patojenik, olası patojenik, VUS (klinik anlamı belirsiz varyant), olası benign ya da benign olarak sınıflandırılmaktadır. Bu sınıflandırma, bireyin risk değerlendirmesi ve izlem planlamasında belirleyicidir.

Erken Tanı ve Koruyucu Müdahale Stratejileri

BRCA1/2 gen mutasyonlarının tespiti, kanser gelişmeden önce önlem alınmasını mümkün kılar. Bu doğrultuda aşağıdaki koruyucu yaklaşımlar klinik rehberlerde yer almaktadır:

• Gelişmiş görüntüleme yöntemleri: Meme MR’ı, mamografi ve ultrason ile yılda bir kez tarama
• Risk azaltıcı cerrahi: Profilaktik bilateral mastektomi ve/veya salpingo-ooferektomi
• Kemoprevensiyon: Seçili bireylerde tamoksifen gibi ilaçlarla risk azaltıcı farmakolojik müdahale
• Aile taraması: Mutasyonu taşıyan bireyin birinci derece akrabalarında da genetik test ve danışmanlık önerilmektedir.

Bu müdahaleler sayesinde BRCA mutasyonu taşıyan bireylerde meme ve over kanseri görülme sıklığı anlamlı düzeyde azaltılabilmektedir.

Klinik Uygulamada Genetik Danışmanlık

BRCA analizleri öncesinde ve sonrasında mutlaka genetik danışmanlık hizmeti verilmelidir. Bu süreçte bireyin genetik riskleri, test sonuçlarının klinik anlamı, izlem ve tedavi seçenekleri ayrıntılı biçimde açıklanmalıdır.

Son Olarak;